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港中大学者研发新型核糖核酸纳米颗粒自发靶向及稳定动脉粥样斑块 为心血管疾病治疗开拓新路

（左起）论文第一作者、工程学院生物医学工程学系博士毕业生柏芊芊博士，以及两位论文指导老师﹕工程学院生物医学工程学系副教授蔡宗衡教授、医学院生物医学学院助理教授田小雨教授。 

动脉粥样硬化导致的血管阻塞是引发中风和缺血性心脏病的常见原因。然而，常规治疗如外科手术具入侵性，服食降脂类药物只能减慢病情恶化。基因调控是一种新兴治疗动脉粥样硬化的方法，可是基因药物递送往动脉粥样斑块的效率仍有不足。有见及此，香港中文大学（港中大）工程学院生物医学工程学系副教授蔡宗衡教授及其团队，研发了一款新型核糖核酸（RNA）纳米颗粒，为治疗动脉粥样硬化提供安全有效的潜在方案。

本次研究证明了这种RNA纳米颗粒能自发靶向斑块细胞的受体及递送基因至斑块，同时调控与斑块形成相关的基因，在不引起严重毒性情况下减少和稳定斑块，有望为核酸纳米科技应用于心血管疾病治疗开拓新路。这项研究与医学院生物医学学院助理教授田小雨教授合作，而有关研究成果已发表于国际学术期刊《美国国家科学院院刊》（The Proceedings of the National Academy of Sciences）。

现有治疗方法具局限性

"动脉粥样硬化"是一种慢性炎症，主要由高血脂水平诱发。当动脉壁内积聚脂肪、胆固醇和免疫细胞便会形成斑块，令血管变窄，阻塞血流。如斑块破裂会形成血栓，令大脑或心脏较细的血管阻塞，引发中风或缺血性心脏病。根据世界卫生组织，中风和缺血性心脏病在2020年的全球死亡率分别高达 11% 和 16%。自1960年代起，心脏疾病一直是香港的第三号杀手。

治疗动脉粥样硬化的常见治疗方法包括外科手术，如扩张狭窄动脉血管的球囊血管成形术、清除硬块的动脉内膜切除术等，但手术始终具入侵性，且未能有效减少体内多个部位的斑块。另一方法是服用降脂类药物（例如他汀类），但这些药物只能减慢病情恶化。

以核酸纳米科技解决基因递送技术瓶颈

基因调控是一种治疗动脉粥样硬化的新兴方法，但现有技术在递送基因至斑块的效率仍然不足。现有动脉粥样硬化的纳米药物大多使用带正电的载体与需要递送的基因透过静电作用复合，从而把基因递送到斑块细胞。然而，这些纳米药物的尺寸通常大于100 纳米，经静脉注射后递送过程中容易被肝脏和脾脏率先过滤掉，而且它们带有正电，有机会引发体内细胞毒性。

放置于水溶液的新型核糖核酸纳米颗粒。

为了克服基因递送的技术瓶颈，蔡教授的团队利用核酸纳米科技研发了一款新型RNA纳米颗粒用于斑块递送。它呈球体状，大小约70纳米，核心是生物兼容的氧化铁纳米颗粒，外层由约三百条"microRNA-146a"寡核苷酸连接组成，其中"microRNA-146a"有助调节与动脉粥样硬化形成相关的促炎症通路。这种RNA纳米颗粒不需要带正电的转染剂协助，也能自发进入斑块细胞，从而促进microRNA-146a的胞内递送。

本次研究实验结果显示，将新型RNA纳米颗粒静脉注射至有动脉粥样硬化斑块的小鼠后，纳米颗粒会自发靶向斑块细胞的受体，并倾向进入会促进斑块内的巨噬细胞和内皮细胞。论文第一作者、工程学院生物医学工程学系博士毕业生柏芊芊博士补充﹕"这种独特的自发靶向受体的特质，让高达注射剂量1.2%的RNA纳米颗粒成功累积在斑块中，在纳米医药领域处于领先地位。"

新型RNA纳米颗粒呈球体状，核心是生物兼容的氧化铁纳米颗粒，以聚乙二醇涂层包裹，外层是由约三百条"microRNA-146a"寡核苷酸连接组成。RNA纳米颗粒经静脉注射后可在动脉粥样硬化斑块中积聚，并进入斑块内的巨噬细胞和内皮细胞。

RNA纳米颗粒外层以microRNA连接组成，以静脉注射到患有动脉粥样硬化的小鼠体内后，它能令纳米颗粒更有效地递送至斑块。

静脉注射RNA纳米颗粒  缓解动脉粥样硬化

另外，实验亦证明了将RNA纳米颗粒多次注射到有动脉粥样硬化斑块的小鼠中，可有效减少和稳定斑块，同时下调与动脉粥样硬化形成相关的免疫反应及血管炎症基因。经过四个星期的治疗后，RNA纳米颗粒没有大量积聚在主要内脏或引起严重毒性。

将RNA纳米颗粒多次注射到有动脉粥样硬化斑块的小鼠中，可使主动脉中的斑块面积减少约 30%。 

田小雨教授表示﹕"本次研究结果意味着这种RNA纳米颗粒可安全有效地治疗动脉粥样硬化，成为具备靶向和治疗斑块双重功能的RNA纳米药物。"

蔡宗衡教授续说﹕"这项研究突显了核酸纳米科技在治疗心血管疾病的前景。我们将会与港中大医学院继续合作，进一步在大型动物中验证新型RNA纳米颗粒的安全性和疗效，最终为心血管疾病患者提供一种安全有效的纳米药物。"

研究项目获香港研究资助局、港中大校长备用基金、港中大周毓浩创新医学技术中心、国家自然科学基金委员会及裘槎基金会"裘槎前瞻科研大奖"资助。

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田小雨教授目前在深圳研究院承担的项目：

1.NSFC-面上项目-内皮细胞Smad4参与米色脂肪形成的作用与机制32071145

原文转载自[香港中文大學 CUHK] 公众号 (ID:CUHK-Official)